Síndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford

DEFINICIÓN

El término progeria proviene del griego pro, “hacia, a favor de” y geron o geras, “viejo” y significa envejecer prematuramente (Sarkar y Shinton, 2001).
Es una enfermedad genética rara con un modelo de herencia autosómico dominante. Sin embargo, los casos típicamente son esporádicos y presentan mutaciones de novo, lo que significa que la enfermedad no fue transmitida por sus progenitores (Stables y Morley, 1994).



INTRODUCCIÓN

Existen diferentes síndromes progeroides, el más común es el síndrome de Hutchinson-Gilford, nombrado así en honor a los médicos ingleses Jonathan Hutchinson (1886) y Hastings Gilford (1904). Estos médicos describieron la progeria por primera vez, por lo que en la literatura frecuentemente es abreviada HGPS , también denominada progeria infantil.
La progeria tiene una incidencia de 1 niño por cada 4 millones de nacimientos. La progeria infantil es una enfermedad genética rara, incurable y fatal, caracterizada por un envejecimiento brusco y prematuro tanto en los niños como en niñas, sin distinción de razas, provocando niños con la apariencia de ancianos.
Los niños con HGPS tienen un desarrollo fetal normal y nacen con un aspecto saludable. Sin embargo, entre los 18 y 24 meses de edad aproximadamente, comienzan a manifestar muchos rasgos característicos de la vejez prematura. En estos pacientes se producen alteraciones en la integridad del tejido conectivo, componente esencial de varios órganos y tejidos como: hueso, músculo, piel, tejido subcutáneo y vasos sanguíneos.
Los signos de la progeria son la falta de crecimiento, ojos saltones, nariz en forma de pico, pérdida de peso y cabello, arrugas y manchas en la piel, rigidez, dislocación de la cadera, ateroesclerosis generalizada, además de enfermedades cardiovasculares y derrames cerebrales. Algunas de las características anteriores son similares a las encontradas en el envejecimiento humano.

CAUSAS DE LA PROGERIA INFANTIL

La mayoría de los casos con HGPS presentan mutaciones puntuales en el gen autosómico LMNA, que produce una lá- mina A incorrecta llamada progerina. La forma anormal de pre-lámina A altera la envoltura nuclear y, en consecuencia, las células se dividen mal o no lo hacen. La restauración y renovación de los tejidos no se puede realizar y se produce un envejecimiento muy rápido. Los núcleos de las células de los niños con progeria están deformados, presentan modificaciones estructurales (herniaciones y lóbulos).
Molecularmente presentan alteraciones en la organización de la cromatina, que predispone a rupturas de la doble cadena en el ADN y a una señalización inadecuada para su reparación la cual propicia a un arresto en la replicación celular e inducción de la senescencia o muerte celular.

INVESTIGACIÓN DE LA PROGERIA

En 1998, los doctores Leslie Gordon y Scott Berns crearon la fundación para la investigación de la progeria tras enfrentarse al diagnóstico de HGPS de su hijo Sam de 22 meses de edad. La falta de información de la enfermedad, la ausencia de tratamiento y de investigación científica orientada a descubrir las causas del síndrome y una potencial cura, motivaron a los doctores y a un grupo de colegas para fundar la PRF.
Esta organización, única en el mundo, realiza investigación acerca de la progeria, promueve el conocimiento de la enfermedad y recauda fondos para los proyectos de investigación. La PRF cuenta con un banco de células y tejidos de pacientes con progeria y de sus familiares para las investigaciones de la progeria y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
Actualmente, la PRF tiene un registro de 49 líneas celulares de niños con progeria alrededor de todo el mundo. Las edades de estos ni- ños varían entre 8 meses y 17 años de edad. También se tiene el registro de 36 líneas de células de sus familiares más inmediatos.
Los miembros del Consorcio Genético y las líneas celulares del banco de células de la PRF fueron esenciales para los experimentos que condujeron al descubrimiento del gen causante de la progeria, un paso necesario para la búsqueda de la cura. El número de científicos interesados en investigar la progeria ha aumentado gracias al descubrimiento del gen. Este primer objetivo culminó en 2003 con la identificación de la mutación del gen LMNA como causante de la enfermedad.


FARMACOS QUE INHIBEN LA FARNESILACION DE LA PROGERIA

El fármaco lonafarnib es un inhibidor de las farnesil-transferasa (FTI), y no permite que se una el grupo farnesilo a la progerina.
Varios investigadores probaron el efecto del lonafarnib en cultivos celulares y en modelos animales con HGPS, logrando revertir las alteraciones de la estructura nuclear, así como mejorar la condición cardiaca de los ratones tratados con el FTI al compararlos con ratones no tratados.
El fármaco impide que la proteína anormal (progerina) se una al núcleo de las células y así los síntomas de la progeria disminuyen.
Otras investigaciones pusieron de manifiesto la posibilidad de mejorar este tratamiento experimental a base de lonafarnib mediante la combinación con prevastatina y ácido zoledrónico.
La prevastatina pertenece a la clase de fármacos denominados estatinas, comúnmente se usa para reducir los niveles de colesterol y prevenir enfermedades cardiovasculares. Por lo general, los niños con progeria no tienen colesterol alto, pero este fármaco se utiliza porque inhibe la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa bloqueando la síntesis de la molécula de farnesilo, y el ácido zoledrónico es un bifosfonato, utilizado para la osteoporosis, debido a que los niños con progeria tienen baja densidad ósea este fármaco puede ayudar a mejorarla con el tiempo.

El ácido zoledrónico inhibe la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa y al igual que la prevastatina bloquea la síntesis de la molécula de farnesilo. La combinación de estos tres fármacos en modelos de ratones demostró su eficacia al mejorar el aspecto de los animales e incrementar su esperanza de vida.




ENVEJECIMIENTO Y PROGEIRA

Algunas investigaciones han demostrado que la proteína progerina también se produce en las células normales, y esta producción aumenta en grandes niveles, a medida que se acerca la senectud. Varios estudios han vinculado la progerina con el envejecimiento normal, incluyendo el vínculo entre la progerina y la inestabilidad genética, principalmente la disfunción de los telómeros (fragmentos de ADN que se encuentran en los extremos de los cromosomas) en el proceso de envejecimiento. Los telómeros se desgastan durante la división celular, cuando el grado de desgaste es elevado la célula deja de dividirse y muere.
Estos telómeros cortos y disfuncionales son los que activan la producción de progerina, lo que se asocia con el daño celular relacionado con la edad. Al tiempo que los telómeros se acortan como consecuencia de la división celular, se produce más progerina. Seguir investigando sobre el efecto de los fármacos que inhiben la farnesilación de la progerina no sólo abrirá una esperanza en el tratamiento de la progeria infantil, sino que puede proporcionar claves para tratar a millones de adultos con enfermedades cardiacas y accidentes cerebro vasculares asociados con el proceso normal de envejecimiento.
Es de esperar que los tratamientos que se apliquen para la progeria sirvan también en parte para prolongar los años de vida útil del adulto, deteniendo el envejecimiento fisiológico, especialmente el vascular.

RESUMEN

El síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS), también conocido como progeria infantil es una enfermedad genética rara, caracterizada por un envejecimiento prematuro que comienza tempranamente en la infancia. Las características fenotípicas de este síndrome son causadas por alteraciones en la proteína de la lámina A, componente fibrilar principal que mantiene la estructura del núcleo y participa en la organización de la cromatina.
Los niños con progeria tienen una mutación puntual en el gen LMNA originando una forma anormal de la lámina A farnesilada llamada progerina, que contribuye al envejecimiento prematuro. En la proteína normal este grupo farnesilo es removido, pero en la progeria no ocurre este paso, y la progerina permanece unida a la envoltura nuclear interna, causando alteraciones en la morfología y funcionalidad nuclear. El uso de varios fármacos que inhiben la farnesilación de la progerina ha sido propuesto en algunos ensayos terapéuticos prometedores para revertir los efectos nocivos de la síntesis de la progerina. Algunos estudios han determinado que la progerina también es producida en individuos sanos e incrementa con la edad, lo que puede arrojar información sobre el proceso normal de envejecimiento.
En este artículo se discutirán los principales aspectos del HGPS así como sus características, síntomas, bases genéticas y como se ha impulsado el descubrimiento y el desarrollo de estrategias para el tratamiento de la enfermedad.😉